Conoce a tu enemigo: el equipo de Joan Massagué descifra el origen de la metástasis

La metástasis, la propagación del cáncer a otras regiones del cuerpo, es responsable del 90% de las muertes por esta enfermedad. Sin embargo, no se sabía mucho sobre el mecanismo que posibilita que las células cancerosas inicien el proceso de metástasis. Ahora, un importante estudio de investigadores del Sloan Kettering Institute, liderado por el oncólogo catalán Joan Massagué, concluye que las células iniciadoras de metástasis emplean un truco: aprovechan las capacidades naturales de curación de heridas del cuerpo para propagarse.

"Ahora entendemos la metástasis como la regeneración del tejido equivocado, el tumor, en el lugar equivocado, es decir, en órganos vitales distantes", explica Joan Massagué, Director del Instituto Sloan Kettering. "Esto no es solo una metáfora. Es literalmente cierto en términos moleculares y fisiológicos ", añade el prestigioso oncólogo catalán.

Con anterioridad se había especulado con la posibilidad de que los tumores podrían utilizar vías de curación de heridas para apoyar su crecimiento, pero los nuevos hallazgos, publicados en la revista 'Nature Cancer', presentan la primera imagen detallada de cómo funciona este proceso a nivel de células y moléculas, y hay muchas sorpresas.

Aunque la metástasis es mortal, no se trata de un proceso sencillo para las células cancerosas. Para propagarse, deben separarse con éxito de sus vecinas, atravesar las capas de tejido que las separan de la circulación, llegar a una nueva ubicación en el cuerpo a través de la sangre o el líquido linfático, salir de estos vasos, luego echar raíces y comenzar a crecer en el nueva ubicacion.

En cada paso de este proceso, la mayoría de las células cancerosas sueltas mueren. Menos del 1% de todas las células cancerosas que se desprenden de un tumor finalmente formarán metástasis. "Una vez que las células cancerosas aprenden a sobrevivir al estrés de vivir en un ambiente extraño, son muy difíciles de eliminar. Son una entidad completamente diferente del tumor en el que comenzaron", dice Karuna Ganesh, médico-científica del Programa de Farmacología Molecular y primera autora del artículo.

La doctora Ganesh y sus colegas querían entender qué permite a algunas células sobrevivir a este viaje estresante. Se centraron en una molécula llamada L1CAM, que estudios previos del laboratorio de Massagué habían demostrado que es necesaria para que numerosos tipos de células cancerosas hagan metástasis con éxito en los órganos. Los tejidos sanos normales no suelen producir L1CAM, pero los cánceres avanzados sí lo hacen. Lo que desencadena exactamente la expresión de L1CAM ha sido hasta ahora un misterio.

L1CAM

Al observar los tejidos tumorales humanos con un microscopio, fue evidente para los investigadores que dividir las células con L1CAM era más común en áreas donde se rompía una capa epitelial, es decir, herida. Esto llevó a los científicos a preguntarse si se requiere L1CAM para la reparación normal de heridas, como ocurre en el intestino después de la colitis. Usando un modelo de colitis en ratones, descubrieron que, de hecho, este era el caso.

Luego profundizaron para saber exactamente cuál es el proceso que afecta a la herida que provoca que las células activen la L1CAM. Para averiguarlo, recurrieron a una tecnología desarrollada recientemente llamada organoides tisulares. Estas estructuras tridimensionales se cultivan a partir de células humanas y en muchos aspectos se asemejan a los órganos humanos. Trabajando con un prestigioso cirujano del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), el también español, Julio García-Aguilar, la doctora Ganesh pudo obtener muestras frescas de tumores colorrectales metastásicos, que luego cultivó en gelatina hasta que formaron organoides tumorales tridimensionales.

Usando estos organoides tumorales, ella y sus colegas pudieron demostrar que simplemente separar las células de sus vecinas era suficiente para desencadenar la producción de L1CAM. Además, los organoides permitieron a los investigadores determinar en detalle las señales moleculares que activan L1CAM.

¿Por qué las células iniciadoras de metástasis comparten un marcador de cicatrización de heridas? Fundamentalmente, las heridas son una brecha en la integridad de la capa epitelial de nuestra piel: las células que normalmente están unidas entre sí para formar una barrera protectora se separan repentinamente de sus vecinas. Del mismo modo, durante la metástasis, las células se desprenden y adoptan un comportamiento migratorio para llegar a nuevas ubicaciones.

Los investigadores sospechan que en la reparación de heridas se equiparan ambos tipos de células para sobrevivir. En el primer caso, permite que las células se muevan hacia la brecha y produzcan nuevos tejidos, lo cual es bueno; en el segundo, permite que las células metastásicas se separen y colonicen nuevos destinos, lo cual no lo es tanto. "La metástasis es la curación de heridas que salió mal", dice el Dr. Ganesh.

Células madre de los tumores

Llegados a este punto, los científicos se preguntaron si las células que producen L1CAM son necesarias para iniciar el crecimiento de un tumor primario. Y la respuesta fue negativa. Los tumores se formaron bien sin su acción. Sin embargo, estas células productoras de L1CAM eran necesarias para que los tumores hicieran metástasis. Esto llevó a los investigadores a concluir que las células madre que forman tumores primarios son diferentes de las que forman metástasis.

Los científicos están cada vez más interesados en las células madre del cáncer, el subconjunto de células dentro de un tumor que provocan que se reproduzca. Una lección crucial de estos hallazgos es que los modelos de cáncer que dependen del crecimiento de tumores primarios no son adecuados para comprender la metástasis, o para analizar medicamentos que puedan tratarla. Esto se debe a que las células madre que generan tumores primarios son fundamentalmente diferentes de las que generan metástasis.

Por ello, los expertos piensan que esta conexión recientemente identificada entre las células iniciadoras de metástasis y la curación de heridas abrirá caminos prometedores de investigación. Actualmente están buscando medicamentos que puedan bloquear la L1CAM y, por lo tanto, privar a las células cancerosas de su capacidad de metástasis. Se abre una nueva ventana a la esperanza.