Después de haber rendido al mundo entero a sus pies en Psx, Solid Snake ha decidido dar el salto a GB y desplegar allí todo su arsenal. El mundo vuelve a estar otra vez en peligro y sólo nosotros podemos salvarlo.

Los nuevos inquilinos llegan a la mansión Whipstaff donde viven desde hace más de un siglo Casper y sus bromistas tíos Stretch, Stinkie y Fatso, los cuales no están muy contentos con la llegada del Dr. James Harvey, con su hija Kat, contratado por una rica heredera llamada Carrigan que pretende llevarse el tesoro escondido de la mansión.